Inkretyny w leczeniu cukrzycy

Jaka jest patogeneza rozwoju cukrzycy?

Generalnie są dwa mechanizmy, które doprowadzają do pojawienia się choroby i powodują podwyższony poziom glukozy. Pierwszy to upośledzone wydzielanie insuliny, drugi – insulinooporność, czyli nieprawidłowe działanie insuliny w mięśniach, tkance tłuszczowej, wątrobie. Od patogenezy powstawania cukrzycy zależy jej leczenie, które polega albo na zwiększaniu wydzielania insuliny, albo poprzez poprawę wrażliwości na jej działanie w tkankach obwodowych. Od niedawna jest też trzeci sposób leczenia, całkowicie niezależny od insuliny. Polega na stosowaniu leków, które obniżają wchłanianie glukozy w nerkach, przez co jest ona wydalana wraz z moczem, więc jej poziom we krwi spada.

Normalizacja poziomu glukozy zmniejsza liczbę przewlekłych powikłań: retinopatii, nefropatii, zawałów mięśnia sercowego, miażdżycy. Jednak zbyt intensywne obniżanie poziomu glukozy może powodować wzrost ryzyka niedocukrzeń, które prowadzą do pogorszenia jakości życia chorego, spadku funkcji poznawczych, wypadków, urazów, a często nawet do zgonów. Chcielibyśmy leczyć pacjentów tak, by obniżając poziom glukozy, nie powodować ryzyka niedocukrzeń.

Drugie wyzwanie: chorzy z cukrzycą tupu 2 zwykle mają nadwagę lub otyłość. Chcielibyśmy dysponować lekami, które nie tylko obniżą poziom glukozy, ale też będą normalizować masę ciała. Lekami, które powodują obniżenie poziomu glukozy, ale nie stwarzają ryzyka niedocukrzeń i normalizują masę ciała, są leki inkretynowe.

Na czym polega mechanizm działania leków inkretynowych?

Inkretyny to hormony, które uwalniają się z przewodu pokarmowego wtedy, gdy jest spożywany pokarm. Podstawowym hormonem inkretynowym jest cząsteczka GLP-1, która stymuluje wydzielanie insuliny, hamuje apetyt, opóźnia opróżnianie żołądka, hamuje produkcję glukozy w wątrobie. Ten efekt inkretynowy jest upośledzony w cukrzycy typu 2. Są leki, które zwiększają aktywność inkretyn w organizmie człowieka. Część z tych preparatów ma formę tabletkową: to inhibitory DPP-4, czyli gliptyny. Przedłużają one krążenie naturalnego GLP-1. Inna grupa leków inkretynowych jest podawana we wstrzyknięciach: to analogi GLP-1. Działają tak jak naturalny hormon – zwiększają wydzielanie insuliny, hamują apetyt, opóźniają opróżnianie żołądkowe. Pobudzają te same receptory i pełnią tę samą funkcję jak naturalne inkretyny.

Cukrzyca typu 2 ma charakter progresywny: rozpoczyna się lekko podwyższonym poziomem glukozy – pacjent dostaje pierwszy lek, najczęściej jest to metformina. Zwykle po kilku latach sama metformina już nie wystarcza i chory dostaje drugi lek, potem trzeci, aż w końcu konieczne jest leczenie insuliną.

Kiedy jest miejsce na podanie leków inkretynowych?

Leki inkretynowe mają trzy podstawowe cechy. Po pierwsze: zmniejszają poziom glukozy, często silniej niż alternatywne preparaty starszej generacji. Po drugie – powodują normalizację lub nawet zmniejszenie masy ciała. Po trzecie – nie powodują wzrostu ryzyka niedocukrzeń (hipoglikemii). Pochodne sulfonylomocznika, którymi dysponujemy, bo są refundowane, są tanie, ale za ich stosowanie płacimy wysoką cenę społeczną, ekonomiczną.

Leki inkretynowe redukują poziom glukozy i zmniejszają masę ciała: to chcielibyśmy osiągnąć w leczeniu cukrzycy typu 2. Wiemy też, że mają niewiele działań niepożądanych. W przypadku analogów GLP-1 są to nudności i wymioty na początku stosowania. U większości chorych te objawy znikają, dlatego możemy je stosować.

Inkretyny moglibyśmy podawać przede wszystkim w terapii skojarzonej, dodane do metforminy w drugim lub trzecim kroku terapii cukrzycowej, odsuwając perspektywę insulinoterapii. Można je też stosować w połączeniu z insuliną. Międzynarodowe zalecenia mówią o stosowaniu inkretyn w drugim lub trzecim kroku leczenia cukrzycy albo w skojarzeniu z insulinoterapią.

Leki inkretynowe w zastrzykach, czyli analogi GLP-1, silniej niż inhibitory DPP-4 redukują masę ciała. Dlatego warto je podawać u tych chorych, u których jest znacznie podwyższony poziom hemoglobiny glikowanej, kiedy mamy do czynienia z otyłością, jest duże ryzyko hipoglikemii i jej potencjalnych konsekwencji.

Dlaczego w Polsce do tej pory te leki nie są refundowane?

Dlaczego tak trudno nam było umieścić inkretyny na liście refundacyjnej? W diabetologii było opublikowanych szereg badań klinicznych. Ich starsza generacja pokazywała, że intensywna terapia w stosunku do terapii konwencjonalnych zmniejsza liczbę przewlekłych powikłań – dlatego warto obniżać poziom glukozy. Nowsze badania starały się wykazać, że terapie nie tylko obniżają poziom glukozy, ale też redukują ryzyko hipoglikemii, kontrolują masę ciała. Ministerstwo Zdrowia oczekiwało badań pokazujących także wpływ nowych leków na redukcję liczby zawałów serca i udarów mózgu. To bardzo wysoko zawieszona poprzeczka, żaden system nie stawiał tej poprzeczki tak wysoko jak nasze Ministerstwo Zdrowia w poprzedniej kadencji. Obecnie pojawiają się jednak nowe badania, które pokazują, że można oczekiwać także korzyści w tym zakresie. Czekamy na publikację kolejnych randomizowanych badań.

Jak wielu chorych kwalifikowałoby się do leczenia lekami inkretynowymi?

Nie każdy pacjent z cukrzycą typu 2 musi od razu dostać te leki. Przy dobrze określonych wskazaniach refundacyjnych, które definiowałyby podgrupy chorych, które odniosłyby największą korzyść z ich stosowania, myślę że byłoby to około kilkudziesięciu tysięcy pacjentów.

Czy niechęć do leków inkretynowych w Polsce wynikała z tego, że nie potrafimy odpowiednio liczyć kosztów leczenia cukrzycy, czy rzeczywiście nie stać nas na te leki?

W Polsce wydajemy na opiekę diabetologiczną tysiąc USD rocznie na jednego pacjenta. W krajach o zbliżonym rozwoju cywilizacyjnym – Czechach, Słowacji – wydaje się o 50 proc. więcej, a w Szwajcarii czy Norwegii – 10 razy więcej. Pieniądze to oczywiście nie wszystko, są także problemy organizacyjne, jednak faktem jest, że zbyt mało pieniędzy jest przeznaczanych na leczenie cukrzycy.

Wydaje mi się, że fakt, że te leki nie są na listach refundacyjnych wynika z tego, że często patrzono tylko na doraźne efekty dla budżetu na rok czy dwa, natomiast nie brano pod uwagę tego, że te leki zmniejszają liczbę hipoglikemii, pozwalają na zmniejszenie masy ciała, co oczywiście przekłada się na dalsze korzyści dla pacjenta. Trudno mi przyjąć tego rodzaju rozumowanie, że tylko nasi decydenci z ministerstwa mieli rację, nie refundując tych leków, a cała Unia Europejska, cały rozwinięty świat się mylił.

W diabetologii dużo powinno się zmienić?

Tak. Sądzę, że czas na zmiany w diabetologii, na stworzenie narodowego programu walki z cukrzycą, na edukację diabetologiczną pacjentów, dostęp do nowych leków i technologii diabetologicznych, walkę z inercją terapeutyczną, stworzenie ogólnokrajowych rejestrów diabetologicznych.