Gliptyny – warto leczyć nowocześnie

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Leszkiem Czupryniakiem, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Co to są gliptyny i czym różnią się od innych leków stosowanych w cukrzycy?

Gliptyny to jedna z najnowszych grup leków doustnych w leczeniu cukrzycy typu 2. Powodują one zwiększenie wydzielania insuliny przez organizm pacjenta, jednak dzieje się to tylko wtedy, gdy jest to potrzebne, to znaczy, gdy poziom cukru we krwi jest zbyt wysoki, albo rośnie on po jedzeniu. Stosowanie gliptyn nie powoduje więc stanów hipoglikemii, czyli zbyt niskiego poziomu cukru. Dotychczas stosowane leki – pochodne sulfonylomocznika – również zwiększają działanie insuliny, jednak robią to nawet wówczas, gdy poziom glukozy nie jest zbyt wysoki. Wyrzut insuliny następuje niemal mechanicznie. Dlatego te leki powodują stany niedocukrzenia.

Ważną cechą leków z grupy gliptyn jest to, że działają one tylko wtedy, gdy poziom cukru jest podwyższony. Są one też bardzo dobrze tolerowane. W cukrzycy można obecnie stosować aż 11 grup leków i gdy spojrzymy na tabele z ich opisem umieszczane w zaleceniach towarzystw diabetologicznych, przy każdej grupie leków zawsze są opisywane działania niepożądane. W przypadku gliptyn żadnych działań niepożądanych się nie wymienia. To jest jedyna taka grupa leków i m.in. z tego powodu w niektórych krajach, np. Finlandii, Danii, już większość chorych na cukrzycę typu 2 przyjmujących leki doustne, otrzymuje właśnie preparaty z tej grupy.

Dlaczego hipoglikemie są tak niebezpieczne dla chorych?

Glukoza jest niezbędna dla mózgu. Gdy jej brakuje, mózg zaczyna działać gorzej. Organizm usiłuje bronić się przed spadkiem poziomu cukru. Najbardziej odczuwalne objawy są efektem wzrostu stężenia adrenaliny, hormonu silnie podnoszącego stężenie glukozy we krwi. Pacjent, u którego spada poziom cukru, zaczyna się zachowywać tak, jakby był bardzo zdenerwowany: robi się blady, spocony, ma szerokie źrenice, jest agresywny, poci się, odczuwa mrowienie wokół ust, może nieostro widzieć, boleć go głowa. W skrajnej sytuacji traci przytomność, może umrzeć.

Z punktu widzenia kontroli metabolicznej choroby niedocukrzenia, nawet niewielkie, są istotną barierą w osiąganiu długofalowej poprawy wyrównania cukrzycy. Chory, który często ma niedocukrzenie, obawia się kolejnej hipoglikemii. Granica między prawidłowym poziomem cukru a niedocukrzeniem jest bardzo niewielka. U osoby z cukrzycą za niedocukrzenie uważa się spadek poziomu glukozy poniżej 70 mg/dl, a u osoby zdrowej – poniżej 55 mg/dl. Chory, nie chcąc mieć niedocukrzeń, stara się jednak utrzymywać wyższe poziomy cukru, zwykle w granicach 150-200 mg/dl. Ma to na pewno niekorzystne znaczenie dla ryzyka wystąpienia późnych powikłań cukrzycy, czyli uszkodzenia naczyń krwionośnych.

A jaka jest różnica między inhibitorami DPP4, czyli gliptynami a analogami GLP-1?

GLP-1, czyli glukagonopodobny peptyd 1, to hormon wydzielany przez jelita po spożyciu posiłku. Hormon ten pobudza wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy, czyli tylko wówczas, gdy glikemia wzrasta. Analog GLP-1 to syntetyczny lek podawany w zastrzykach i działający jak własny GLP-1 pacjenta. Inhibitory DPP4, czyli gliptyny, hamują zaś enzym dipeptydazę 4, która rozkłada hormon GLP-1 pacjenta, a wtedy w krwioobiegu chorego jego stężenie utrzymuje się dłużej i na wyższym poziomie. Działanie gliptyn jest nieco słabsze niż analogów GLP-1, gdyż opiera się ono tylko na własnym wydzielaniu GLP-1 przez organizm pacjenta.

Dla pacjentów gliptyny są wygodniejsze?

Tak, chociażby dlatego, że są w tabletkach, lecz ich siła działania – jak wspomniano – jest nieco słabsza niż analogów GLP-1. Chorzy leczeni gliptynami w zasadzie nie chudną, natomiast gdy podaje się bezpośredni hormon GLP-1, to działa on na tyle silnie, że oddziałuje też na mózg, hamując łaknienie. Dzięki temu pacjenci chudną, gdyż mniej jedzą. Działa on również na żołądek, hamując jego opróżnianie. Można powiedzieć obrazowo, że jest to hormon, który wydziela się po to, aby przesłać sygnał do mózgu, że w świetle przewodu pokarmowego pojawił się posiłek i do trzustki, że trzeba wydzielić insulinę.

Terapia gliptynami nie ma poważnych działań niepożądanych?

Nie. Kilka lat temu były takie podejrzenia, że skoro hormon GPL-1 działa na trzustkę, to gliptyny mogą sprzyjać zapaleniu trzustki. Wszystkie te podejrzenia okazały się nieprawdziwe.

Gliptyny to leki bardzo dobrze przebadane, pierwszy lek z tej grupy pojawił się prawie 10 lat temu, miliony pacjentów już je przyjmuje. Opublikowane w tym roku badanie TECOS dało odpowiedzi na wiele pytań, okazało się także, że gliptyny nie zwiększają ryzyka żadnych chorób, również sercowo-naczyniowych.

Preparaty gliptyn różnią się od siebie: są to różne chemicznie związki, które blokują ten sam enzym. Mają też różną drogę wydalania, np. linagliptyna nie wydala się przez nerki, można ją stosować długo nawet u chorych z niewydolnością nerek. Postęp jest taki, że już pojawiły się gliptyny do stosowania raz w tygodniu – jak np. omarigliptyna.

Którzy pacjenci odnieśliby większą korzyść z terapii gliptynami, a którzy z terapii analogami GLP-1?

Ze stosowania obu grup leków odnoszą korzyści osoby otyłe, z tym, że im kto jest tęższy, tym więcej skorzysta z analogów GLP-1, bo po prostu będzie mógł łatwiej schudnąć. Ale również osoby, które nie są mocno otyłe lub wręcz szczupłe, mogą być skutecznie leczone gliptynami. Zarówno pierwsza, jak i druga grupa leków, nie powoduje tycia.

Gliptyny i analogi GLP-1 działają bardzo subtelnie: jeśli poziom cukru u chorego będzie w normie, to nie spadnie po podaniu tych leków. Po podaniu tradycyjnie od lat stosowanych pochodnych sulfonylomocznika może spaść i wystąpi niedocukrzenie. Pochodne sulfnylomocznika mogą także powodować tycie, ponieważ gdy chory ma hipoglikemię, je produkty słodkie, żeby szybko podnieść sobie poziom cukru we krwi. W efekcie tyje.

Dla jakiej grupy chorych gliptyny byłyby najbardziej przydatne?

Są trzy grupy pacjentów, dla których te leki w naszych warunkach są szczególnie przeznaczone. Pierwsza to chorzy na cukrzycę, którzy przyjmują metforminę, mają nadwagę i zdecydowanie nie powinni już więcej przytyć, a u których metformina przestała działać wystarczająco skutecznie. Powinni oni dostać jako drugi lek gliptynę, by nie przytyć, co z kolei mogłoby się wydarzyć, gdyby zaczęli przyjmować pochodne sulfonylomocznika lub insulinę. Drugą grupą są osoby, które nie tolerują metforminy. Trzecią – pacjenci, u których za wszelką cenę trzeba uniknąć niedocukrzeń. To przede wszystkim pacjenci w starszym wieku, gdyż mózg osoby w starszym wieku szczególnie źle toleruje niedocukrzenia. Poza tym u nich ryzyko utraty przytomności wiąże się z ryzykiem upadku, złamania kości, hospitalizacji, czego konsekwencją może być m.in. zapalenie płuc i inne ciężkie powikłania.

Młodsza osoba łatwiej rozpoznaje niedocukrzenia, starsza trudniej. Organizm starszego pacjenta gorzej broni się przed hipoglikemią. Chory może przeoczyć lekkie niedocukrzenie, nie zdążyć czegoś zjeść.

Kiedy należałoby zacząć podawać chorym gliptyny?

Zalecenia idą w tym kierunku, żeby te leki stosować jak najwcześniej, ponieważ w miarę upływu czasu w cukrzycy typu 2 zanika produkcja własnej insuliny i wówczas gliptyny przestają być skuteczne. Dlatego skuteczność tych leków w przypadku osób chorujących od wielu lat na cukrzycę jest dużo mniejsza. Im wcześniej więc je podamy, tym lepiej.

Dziś wszystkim chorym podajemy na początek metforminę, która jest lekiem bezpiecznym, nie powoduje niedocukrzeń. Zwykle metformina przestaje być wystarczająco skuteczna w redukcji hiperglikemii w ciągu 1-2 lat, często nawet wcześniej. Wówczas dołączamy kolejny lek przeciwcukrzycowy, najchętniej podawalibyśmy właśnie gliptynę.

Warto też przypomnieć, że metforminy nie toleruje co 6-7 pacjent: pojawiają się u niego objawy ze strony układu oddechowego: bóle brzucha, luźne stolce, uczucie przykrego smaku w ustach. Dla takich chorych pierwszymi lekami z wyboru powinny być właśnie gliptyny. Pochodne sulfonylomocznika prawdopodobnie zeszłyby na trzecie miejsce, czyli byłyby dołączane do terapii do metforminy i gliptyny. To też są dobre leki, jednak przewagą gliptyn jest to, że nie dają niedocukrzeń.

Czy celem leczenia gliptynami jest opóźnienie terapii insuliną?

W tym roku opublikowano wyniki dużego badania TECOS na grupie ponad 10 tys. chorych, w którym okazało się, że pacjenci, którzy przyjmowali sitagliptynę, w ciągu czterech lat o 30 proc. rzadziej wymagali rozpoczynania insulinoterapii niż chorzy, którzy nie przyjmowali tego leku. Badania pokazują również, że pacjenci na wczesnym etapie insulinoterapii, mogą również skorzystać na terapii gliptynami: uzyskują poprawę wyrównania metabolicznego choroby przyjmując mniejsze dawki insuliny i doświadczając rzadziej niedocukrzeń.

Czy w krajach, w których gliptyny są szeroko stosowane, jest też mniej powikłań cukrzycy?

Gliptyny są jeszcze zbyt krótko stosowane, dlatego jeszcze nie można tego udowodnić. Na pewno jest mniej ostrych powikłań, takich jak śpiączki z powodu zbyt niskiego poziomu cukru. Jednak na pewno jeśli chory przyjmuje leki, które nie dają niedocukrzeń i pozwalają bezpiecznie zbliżyć się do prawidłowego poziomu cukru, długofalowo musi to spowodować zmniejszenie ilości powikłań.

Jest to nadal w Polsce grupa leków nierefundowanych…

Niestety, my diabetolodzy nie potrafimy tego zrozumieć. Do tej pory Ministerstwo Zdrowia uważało chyba, że cukrzyca typu 2 nie jest żadnym problemem. To dobrze, że dzieci i chorzy na cukrzycę typu 1 są dobrze zaopatrzeni, jednak nie znaczy to, że chorzy na cukrzycę typu 2 nie wymagają dostępu do dobrych metod leczenia. Punkt widzenia władz często był taki, że jest to choroba, która bierze się z otyłości spowodowanej tym, że chorzy za dużo jedzą i za karę dostają cukrzycy i dobrze im tak. Jakby celowo nie podejmowano dyskusji, nie brano pod uwagę opinii ekspertów i tego, jak rozwija się nowoczesna medycyna. We wszystkich krajach UE nowe grupy leków dostępne dla pewnych grup pacjentów są refundowane. Nie oczekujemy, żeby wszystkie nowe leki były dla wszystkich chorych za darmo, jednak powinny być dostępne dla tych, którzy odnieśliby z nich największą korzyść. Wiemy, że argumenty są po naszej stronie, mówimy o tym przy każdej okazji, obserwujemy, jak te leki stosowane są na świecie.

Te leki na pewno wejdą do refundacji. Bardzo jednak liczymy na to, że stanie się to już wkrótce, mamy nadzieję, że nasze argumenty przeważą. Dziś jesteśmy skansenem, jeśli chodzi o leczenie cukrzycy. Cukrzyca typu 2 jest jedyną chorobą dotyczącą dużej liczby pacjentów, w przypadku której od ośmiu lat nie wprowadzono w Polsce do refundacji żadnych – nie licząc długodziałających analogów insuliny – nowych leków, a w tym czasie na świecie weszły do terapii trzy duże grupy leków, które zmieniły w zasadniczy sposób terapię cukrzycy w wielu krajach, nawet biedniejszych niż Polska. Mamy nadzieję, że nowe kierownictwo Ministerstwa Zdrowia tę sytuację zmieni, bo obecna ekipa, gdy była w opozycji, bardzo życzliwie traktowała chorych na cukrzycę, spotykaliśmy się ze zrozumieniem. Minister Krzysztof Łanda, wysokiej klasy specjalista w dziedzinie farmakoekonomiki, w przeszłości współpracował ze środowiskiem diabetologicznym i temat leków przeciwcukrzycowych jest mu dobrze znany.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz