Dokonuje się przełom w leczeniu cukrzycy typu 2

Rozmowa z prof. Pawłem Piątkiewiczem, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

W ostatnich latach pojawiło się kilka grup leków przeciwcukrzycowych: inhibitory DPP-4, analogi GLP-1, flozyny. Czy ich pojawienie się można nazwać rewolucją w leczeniu cukrzycy? Czym różnią się te leki od leków starszej generacji?

Nowe grupy leków przeciwcukrzycowych to odpowiedź na rozczarowanie dotychczasową stagnacją w terapii cukrzycy typu 2, a także sprostanie ciągle rosnącym oczekiwaniom zarówno diabetologów, jak przede wszystkim samych pacjentów. Możliwości, jakie dają nam nowe trzy grupy leków polegają na skutecznym leczeniu cukrzycy, które nie jest obciążone dużą ilością działań niepożądanych, w tym ryzykiem hipoglikemii. Dodatkowo nowoczesne leki przeciwcukrzycowe, oprócz obniżania poziomu glikemii we krwi, pozytywnie wpływają na parametry pozaglikemiczne (poziom ciśnienia tętniczego krwi, profil lipidowy, masę ciała). Niektóre z nich mają udowodniony wpływ na wydłużenie życia naszych pacjentów.

Z całą pewnością możemy powiedzieć, że żyjemy w bardzo ciekawych czasach, kiedy na naszych oczach dokonuje się przełom w leczeniu cukrzycy typu 2. W porównaniu do leków starej generacji, kiedy wraz z intensyfikacją leczenia musieliśmy mierzyć się ze znaczącym wzrostem ryzyka hipoglikemii, przyrostem masy ciała czy zwiększeniem ryzyka sercowo-naczyniowego, a nie tylko brakiem kontroli nad poziomem glukozy we krwi, nowe leki przeciwcukrzycowe przynoszą nam długo oczekiwany powiew świeżości i nadziei na normalne życie dla pacjentów.

Łyżką dziegciu niech będzie jednak fakt, że w Polsce dostrzegalna jest jeszcze jedna, ale jakże istotna różnica między lekami „starej” a „nowej” generacji – a mianowicie cena.

Czym inhibitory DPP-4 różnią się od analogów GLP-1?

Zarówno inhibitory DPP-4, jak i analogi GLP-1 należą do grupy leków inkretynowych. Co to są inkretyny? To naturalne hormony uwalniane z przewodu pokarmowego po spożyciu posiłku. GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) jest główną inkretyną, pełniącą wiele funkcji w organizmie człowieka. Do najważniejszych ról GLP-1 należą: hamowanie opróżniania żołądka, stymulacja wydzielania insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy, hamowanie glukoneogenezy w wątrobie oraz hamowanie apetytu. Udowodniono, iż w cukrzycy typu 2 funkcja inkretyn (tzw. efekt inkertynowy) jest zmniejszona. Stworzono więc leki inkretynowe, by odwrócić to zjawisko.

Inhibitory DPP-4 (gliptyny) są doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, których mechanizm działania polega na hamowaniu rozpadu endogennego GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) poprzez inhibicję enzymu dipeptydylopeptydazy-4. Inna grupa leków inkretynowych to przyjmowane w postaci iniekcji analogi GLP-1, działające jak naturalny hormon. Działanie inhibitorów DPP-4 jest nieco słabsze niż analogów GLP-1, gdyż zależy jedynie od własnego wydzielania GLP-1 przez organizm pacjenta.

Cała grupa leków inkretynowych charakteryzuje się dobrą tolerancją, efektywnym obniżeniem poziomu glukozy we krwi oraz niskim ryzykiem hipoglikemii. Ponadto obserwowane są korzystne działania pozaglikemiczne: obniżenie ciśnienia tętniczego krwi oraz pozytywny wpływ na profil lipidowy. Analogi GLP-1 dodatkowo wpływają na redukcję masy ciała.

Jakim grupom pacjentów są dedykowane inhibitory DPP-4? Którzy pacjenci mogą odnieść największą korzyść z ich stosowania?

Według aktualnych zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, inhibitory DPP-4 mogą być stosowane już w pierwszym etapie leczenia cukrzycy typu 2 przy nietolerancji metforminy, a także na kolejnych etapach w leczeniu skojarzonym. Przedstawiciele gliptyn to korzystny wybór dla pacjentów z grup o podwyższonym ryzyku hipoglikemii (osoby w wieku podeszłym, pacjenci prowadzący aktywny tryb życia, przy braku systematyczności w spożywaniu posiłków), a także osób z nadwagą, gdyż nie powodują przyrostu masy ciała. Dotychczasowe badania potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gliptyn w wymienionych populacjach.

Są bezpieczne?

Leki z grupy inhibitorów DPP-4 są bezpieczne i dobrze przebadane. Przed włączeniem ich do terapii należy przede wszystkim sprawdzić u chorego funkcję nerek, gdyż wszystkie gliptyny z wyjątkiem linagliptyny są metabolizowane w nerkach i wydalane z moczem.

Którzy pacjenci mogą odnieść najwięcej korzyści z analogów GLP-1? Jakie są korzyści z ich stosowania? Czy są grupy pacjentów, które nie powinny ich stosować?

Największe korzyści z włączenia analogów GLP-1 mogą odnieść pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą i otyłością, z dużym ryzykiem hipoglikemii przy dotychczasowym leczeniu, a także osoby obciążone wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Zgodnie z zaleceniami PTD u chorych z chorobą układu sercowo-naczyniowego, przede wszystkim po zawale serca, powinno się rozważyć w pierwszej kolejności zastosowanie preparatów o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe, głównie powodujących zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn kardiologicznych. Oprócz metforminy efekt ten wykazano w przypadku niektórych leków z grupy agonistów receptora GLP-1 i jednego leku z grupy inhibitorów SGLT-2.

Badanie LEADER wykazało, że u chorych na cukrzycę typu 2, obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, stosowanie liraglutydu łącznie ze standardowym leczeniem hipoglikemizującym, w porównaniu ze standardowym leczeniem hipoglikemizującym, zmniejsza ryzyko złożonego punktu końcowego (oceniane łącznie: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem), rozszerzonego złożonego punktu końcowego (oceniane łącznie: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca), a także ryzyko ocenianych oddzielnie: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Podobnie jak gliptyny, również analogi GLP-1 to grupa leków bardzo bezpiecznych. Mają niskie ryzyko hipoglikemii. Jeszcze kilka lat temu uważano, że leki z tej grupy mogą wpływać na zapalenie trzustki, ale aktualnie brak jest takich doniesień. Oczywiście analogi GLP-1 są przeznaczone do stosowania w cukrzycy typu 2, należy jednak pamiętać, że są przeciwskazane u chorych z neuropatią żołądkowo-jelitową.

Czym flozyny różnią się od inhibotorów DPP-4 i analogów GLP-1? Jakie są najnowsze badania dotyczące tej grupy leków? Jakie są korzyści z ich stosowania?

Podstawową różnicą jest oczywiście mechanizm działania. Flozyny, czyli inhibitory SGLT-2, w przeciwieństwie do opisanych powyżej leków inkretynowych, działają poprzez inhibicję kotransportera SGLT-2 w kanalikach nerkowych i zahamowanie zwrotnego wychwytu glukozy. Prowadzi to do zwiększenia jej wydalania z moczem i spadku poziomu glikemii we krwi oraz utraty ładunku kalorycznego.

Flozyny, oprócz obniżenia poziomu glikemii we krwi, wpływają na redukcję ciśnienia tętniczego krwi, poziomu kwasu moczowego oraz utratę masy ciała. Badanie EMPA-REG OUTCOME wykazało, iż jeden z przedstawicieli tej grupy – empagliflozyna – zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą aż o 38%. Patrząc na wyniki badań niewątpliwie empagliflozyna jest pierwszym lekiem przeciwcukrzycowym, którego właściwości przedłużające życie chorych na cukrzycę typu 2 zostały udowodnione.

Czy kolejne badania powtórzyły wyniki badania EMPA-REG OUTCOME? Czy rzeczywiście flozyny to pierwsza grupa leków, która może wydłużać przeżycie chorych na cukrzycę?

Jak pokazują kolejne przeprowadzone badania: LEADER, SUSTAIN-6, również leki z grupy analogów GLP-1 wykazały redukcję złożonych pierwszorzędowych punktów końcowych. Jednak to właśnie empagliflozyna, jako jedyna z dotychczas przebadanych doustnych leków przeciwcukrzycowych, zredukowała istotnie statystycznie śmiertelność z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych u osób chorych na cukrzycę typu 2.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz